Á¾¾ç Ç÷°üÀÇ ½Å»ý°ú ÁøÇàÀ» È¿À²ÀûÀ¸·Î ¾ïÁ¦ÇÏ´Â »õ·Î¿î ´Ü¹éÁúÀǾàÇ° Èĺ¸¹°Áú (VEGF-Grab)ÀÇ °³¹ß
Çѱ¹°úÇбâ¼ú¿ø ±èÈ£¹Î ±³¼ö
Novel Glycosylated VEGF Decoy Receptor Fusion Protein, VEGF-Grab, Efficiently Suppresses Tumor Angiogenesis and Progression / Molecular Cancer Therapeutics. 2015 Feb;14(2):470-9
1. ¿¬±¸¹è°æ
Ç÷°ü½Å»ýÀº Á¤»óÀûÀÎ ½ÅüÀÇ ¹ß´Þ, »óóȸº¹, ¿ù°æ µî ¿©·¯ »ý¸®Àû Çö»ó¿¡¼ ¸Å¿ì Áß¿äÇÑ ¿ªÇÒÀ» ÇÏ°í ÀÖÀ¸¸ç, ÀÌ´Â »ýü ³» ÃËÁøÀÎÀÚ(Activator)¿Í ¾ïÁ¦ÀÎÀÚ(Inhibitor)ÀÇ ±ÕÇü¿¡ ÀÇÇÏ¿© ¸Å¿ì ¾ö°ÝÇÏ°Ô Á¶ÀýµÇ°í ÀÖ´Ù (Carmeliet, 2005). ƯÈ÷ Ç÷°ü³»ÇǼ¼Æ÷ ¼ºÀåÀÎÀÚ (Vascular Endothelial Growth Factor Family, VEGF-A, VEGF-B ±×¸®°í PlGF)´Â »ý¸®Àû Ç÷°ü½Å»ý ±âÀü¿¡ ¸Å¿ì Áß¿äÇÑ ´ëÇ¥ÀûÀÎ ÃËÁøÀÎÀÚÀÌ´Ù. ÇÏÁö¸¸, Á¾¾çÀÇ ¼ºÀå°ú ÀüÀÌ, ³ªÀÌ°ü·Ã Ȳ¹Ýº¯¼º, ´ç´¢¸Á¸·º´Áõ, Á¤¸ÆÆó¼â¿¬°ü Ȳ¹ÝºÎÁ¾, ¹Ì¼÷¾Æ¸Á¸·º´Áõ, ·ù¸¶Æ¼½º °üÀý¿° µîÀÇ º´Àû »óȲ¿¡¼ VEGF ¹ßÇö Á¶ÀýÀÌ ºØ±«µÈ °æ¿ì, ºñÁ¤»óÀûÀÎ Ç÷°ü½Å»ýÀ» À¯µµÇÏ¿© Ç÷°ü Åõ°ú¼º Áõ°¡¿¡ µû¸¥ Á¶Á÷ ºÎÁ¾, ÃâÇ÷, Ä¡À¯°úÁ¤¿¡¼ ¼¶À¯È¿¡ µû¸¥ ¹ÝÈç Çü¼ºÀ» ¾ß±â½ÃÄÑ ½Åü ±â°üÀÇ ±â´ÉÀ» ÀúÇϽÃŲ´Ù. 1971³â Á¾¾ç¿Ü°ú Àǻ翴´ø Judah Folkman¹Ú»ç°¡ Á¾¾çÀÇ ¼ºÀåÀÌ Ç÷°ü ½Å»ý¿¡ ÀÇÁ¸ÀûÀÏ °ÍÀ̶ó´Â °¡¼³ÀÌ ÃÖÃÊ·Î Á¦±âµÈ ÀÌÈÄ (Folkman et al., 1971), ÇöÀç±îÁö ¸¹Àº Ç×¾ÏÇ¥ÀûÄ¡·á ¿¬±¸°¡ Ç÷°ü½Å»ý¾ïÁ¦Á¦ °³¹ß¿¡ ÃÊÁ¡À» µÎ¾î¿Ô´Ù. ƯÈ÷ VEGF-A ÀÛ¿ëÀ» È¿°úÀûÀ¸·Î ÀúÇØÇÏ´Â ´ëÇ¥ÀûÀÎ ±Û·Î¹ú ÀǾàÇ°ÀÎ Avastin, Leucentis ÀÌ ¸¹Àº °¢±¤À» ¹Þ°í ÀÖ´Ù (Ferrara and Alitalo, 1999). ¶ÇÇÑ ÃÖ±Ù PIGFÀÇ °æ¿ì VEGF-A¿¡ ºñÇؼ »ý¸®Àû »óȲ¿¡¼´Â Ç÷°ü ½Å»ýÀ» Á¶ÀýÇÏ´Â ºñÁßÀÌ Å©Áö ¾ÊÀ¸³ª, VEGFR-1¿¡ °áÇÕÇÏ¿© º´Àû Ç÷°ü½Å»ýÀÇ ÇʼöÀûÀÎ Á¶ÀýÀÎÀÚÀÓÀÌ È®ÀεǾú±â¿¡ »õ·Î¿î Áúº´Ä¡·á Ÿ°Ù´Ü¹éÁú·Î Àνĵǰí ÀÖ´Ù (Fischer et al., 2007).
VEGF-A¿¡¸¸ °áÇÕÇÏ´Â Ç×ü ÀǾàÇ°ÀÎ Avastin, Leucentis ¿Í ´Þ¸® 2012³â FDA¿¡ ½ÂÀÎÀ» ¹Þ¾Æ ½ÃÀå¿¡ Ãâ½ÃµÈ ZaltrapÀÇ °æ¿ì, VEGF-A »Ó ¾Æ´Ï¶ó PlGF, VEGF-B¸¦ ¸ðµÎ °áÇÕÇÒ ¼ö ÀÖ´Â VEGFRÀÇ µµ¸ÞÀÎ (VEGFR1 D2-VEGFR2D3-Fc)À¸·Î ±¸¼ºµÇ¾î ÀÖÀ¸¸ç, ÀÌ¿¡ µû¶ó º´¸®Àû Ç÷°ü½Å»ýÀ» È¿°úÀûÀ¸·Î ¾ïÁ¦ÇÒ ¼ö ÀÖ¾ú´Ù. (Holash et al., 2002). ÇÏÁö¸¸ VEGFR1ÀÌ °¡Áø ¸®°£µå¿¡ ´ëÇÑ °ÇÑ °áÇÕ·ÂÀÌ ÀϺΠ°¨¼ÒµÇ¾ú°í, ¶ÇÇÑ Ã¼³» ¹Ý°¨±â°¡ ±âÁ¸ ¾à¹°º¸´Ù Å©°Ô Áõ°¡µÇÁö´Â ¸øÇÏ¿´´Ù. º» ¿¬±¸¿¡¼´Â ¼¼ ¸®°£µå (VEGF-A, VEGF-B ±×¸®°í PIGF)¿¡ ´ëÇØ °·ÂÇÑ °áÇÕ·ÂÀ» À¯ÁöÇϱâ À§ÇØ VEGFR1ÀÇ D2-D3 µµ¸ÞÀÎÀ» ±×´ë·Î È°¿ëÇϸ鼵µ ºÎÀÛ¿ëÀÌ ¾øÀ¸¸ç, ´ç¼âÈ µµÀÔÀ» ÅëÇÏ¿© ü³» ¹Ý°¨±â°¡ ´Ã¾î³ ¹ÙÀÌ¿Àº£ÅÍ (VEGF-Grab)¸¦ °³¹ßÇÏ¿´°í, À̸¦ È°¿ëÇÑ Ç×¾ÏÄ¡·á °¡´É¼ºÀ» ´Ù°¢µµ·Î °ËÁõÇÏ¿´´Ù.
2. ¿¬±¸°á°ú
¸ðµ¨¸µÇÑ VEGFR1°ú VEGF º¹ÇÕüÀÇ 3Â÷¿ø ±¸Á¶¸¦ ¹ÙÅÁÀ¸·Î VEGF-A¿Í PIGF¿¡ ´ëÇÑ °áÇշ°ú ÀüüÀûÀÎ ±¸Á¶¿¡´Â ¿µÇâÀ» ÁÖÁö ¾ÊÀ» °ÍÀ¸·Î »ý°¢µÇ´Â VEGFR1ÀÇ D3 loopºÎºÐÀÇ ¾çÀüÇϼº ¾Æ¹Ì³ë»ê ¼¼ ºÎºÐ (a,b,c)À» ¼±Á¤ÇÏ¿© (±×¸²1 A, B) À½ÀüÇϼº ƯÈ÷ ´ç¼âÈ°¡ °¡´ÉÇÑ ¾Æ¹Ì³ë»ê (Ser, Thr, or Ans)À¸·Î ġȯÇÑ VEGF-Grab Ç÷§ÆûÀ» ¼³°èÇÏ¿´´Ù. À̵é Áß VEGF-Grab1°ú VEGF-Grab3°¡ CHO ¼¼Æ÷¿¡¼ ¿øÈ°È÷ »ý»êµÊÀ» È®ÀÎÇÏ¿´°í (±×¸²1 D), In vitro, ¼¼Æ÷¼öÁØ, Ç׾ϸ¶¿ì½º¸ðµ¨ µîÀ» È°¿ëÇÏ¿© º´¸®Àû »óȲ¿¡¼ VEGF-GrabÀÇ Ç÷°ü»ý¼º ¾ïÁ¦È¿´ÉÀ» °ËÁõÇÏ¿´´Ù.
±×¸²1. VEGF-Grab Ç÷§Æû ¼³°èÀü·«. VEGF/VEGFRÀÇ 3Â÷¿ø ±¸Á¶(A,B), VEGF-GrabÀÇ ¼³°è¸ð½Äµµ(C),
CHO¼¼Æ÷¿¡¼ »ý»ê ¹× Á¤Àç(D)
VEGF-Grab1°ú VEGF-Grab3ÀÇ °æ¿ì, VEGF-A¿¡ ÀÇÇØ È°¼ºÈµÇ´Â ¿©·¯ ¼¼Æ÷¹ÝÀÀ (VEGFR ÀλêÈ (±×¸²2 A, B, C), ¼¼Æ÷ Survival (±×¸²2 D), ¼¼Æ÷ Migration (±×¸²2 E, F), Tube Formation (±×¸²2 G, H) µî)À» È¿°úÀûÀ¸·Î ¾ïÁ¦ÇÏ´Â °ÍÀÌ È®ÀεǾú´Ù. ƯÈ÷ VEGF-GrabÀÇ °æ¿ì °¡Àå ÃÖ±Ù Ãâ½ÃµÈ Ç¥ÁØÄ¡·á ¾à¹°ÀÎ Zaltrap º¸´Ù VEGF-A¿Í PIGF¿¡ ´ëÇÑ °áÇÕ·ÂÀÌ ÈξÀ °ÇÑ °Í (±×¸²2 I, J. K)À» È®ÀÎÇÒ ¼ö ÀÖ¾ú´Ù.
±×¸²2. VEGF-GrabÀÇ In vitro È°¼º ¹× ¼¼Æ÷¼öÁØ È¿´É °ËÁõ
»ó±â¿¡¼ °üÂûµÈ °á°úµéÀÇ »ýü ³» È¿´ÉÀ» °üÂûÇϱâ À§ÇØ Á¾¾ç¸ðµ¨À» Á¦ÀÛÇÏ¿© VEGF-GrabÀÇ In vivo È¿´ÉÀ» °ËÁõÇÏ¿´´Ù. Á¾¾ç¸ðµ¨Àº µÎ Á¾·ù¸¦ ÀÌ¿ëÇÏ¿´´Âµ¥ 1) ¾Ï¼¼Æ÷¸¦ ÇǺο¡ À̽ÄÇÏ´Â °íÇü¾Ï ¸ðµ¨°ú 2) À¯ÀüÀû º¯ÀÌ¿¡ ÀÇÇØ ³ëÈ¿¡ µû¶ó ¾ÏÀÌ »ý¼ºµÇ´Â ÀÚ¹ßÀû À¯¹æ¾Ï ¸ðµ¨ (PyMT transgenic ¾ÏÄÆ »ýÁã)À» ÀÌ¿ëÇÏ¿´´Ù. ¾à¹°·Î´Â ¾à·ÂÇÐ °¡Àå ÁÁÀº °á°ú¸¦ ³ªÅ¸³»¾ú´ø VEGF-Grab3¸¦ ¼±Á¤ÇÏ¿´À¸¸ç, Á¾¾ç¸ðµ¨¿¡¼ÀÇ È¿´ÉÀº Ç¥ÁØ Ä¡·á¾à¹°·Î »ç¿ëµÇ°í ÀÖ´Â Zaltrap¿Í ºñ±³ ºÐ¼®ÇÏ¿´´Ù. °íÇü¾Ï ¸ðµ¨¿¡¼´Â ´ëÁ¶±º¿¡ ºñÇØ VEGF-Grab3 Åõ¿©±º¿¡¼ Á¾¾ç¼ºÀåÀÌ ÇöÀúÈ÷ °¨¼ÒÇÏ¿´°í, Á¾¾ç ÁÖº¯ Ç÷°ü ¿ª½Ã °¨¼ÒÇÔÀÌ È®ÀεǾú´Ù (±×¸²3 A, B, C). ¶ÇÇÑ Á¾¾ç ³» ħÅõÇÑ Myeloid Cell ¿ª½Ã °¨¼ÒÇÏ¿´°í, ¸²ÇÁÀýÀ» ÅëÇØ ÀüÀÌµÈ ¾Ï¼¼Æ÷ ¿ª½Ã ÇöÀúÈ÷ °¨¼ÒÇÑ °ÍÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù (±×¸²3 E). ÀÚ¹ßÀû À¯¹æ¾Ï ¹ß»ý¸ðµ¨¿¡ VEGF-Grab3¸¦ Åõ¿©ÇÑ ±º¿¡¼´Â ¾Ï µ¢¾î¸®ÀÇ Å©±â ÀÚüµµ °¨¼ÒÇÏ¿´°í (±×¸²3 H), ¾Ï ³»ºÎÀÇ Ç÷°ü ¿ª½Ã ÇöÀúÇÏ°Ô °¨¼ÒÇÏ¿´À¸¸ç (±×¸²3 G), Ãʱâ carcinoma lesionÀÌ Àß º¸Á¸µÇ´Â °ÍÀ¸·Î º¸¾Æ (±×¸²3 F) axillary ¸²ÇÁÀý·ÎÀÇ ÀüÀÌ ¿ª½Ã ÇöÀúÇÏ°Ô °¨¼Ò½ÃÅ´À¸·Î½á (±×¸²3 I) ¾Ï¼¼Æ÷ÀÇ ÀüÀÌ´É·Â ¶ÇÇÑ °·ÂÇÏ°Ô ÀúÇØÇÏ´Â °ÍÀ» È®ÀÎ ÇÒ ¼ö ÀÖ¾ú´Ù.
±×¸²3. Á¾¾ç¸ðµ¨ (°íÇü¾Ï, ÀÚ¹ßÀû À¯¹æ¾Ï ¹ß»ý ¸ðµ¨) ¸¶¿ì½º¿¡¼ Ç×¾ÏÈ¿°ú È®ÀÎ
Mass spectroscopy¸¦ È°¿ëÇÏ¿© VEGF-GrabÀÇ ´ç¼âȸ¦ ºÐ¼®ÇÑ °á°ú Ãʱ⠰³¹ßÀǵµ¿¡¼ ¸ñÇ¥ÇÑ´ë·Î µ¹¿¬º¯ÀÌ µµÀԺο¡ ´ç¼âÈ°¡ Àß ÀϾ ÀÖÀ½À» È®ÀÎÇÒ ¼ö ÀÖ¾ú´Ù (±×¸²4). ´ç¼âÈ°¡ µµÀÔµÈ VEGF-GrabÀÇ °æ¿ì ´Ü¹éÁúÀÇ µîÀüÁ¡ÀÌ È®¿¬È÷ °¨¼ÒÇÏ¿´°í, ÀÌ¿¡ µû¶ó Extracellular MatrixÀÇ À½ÀüÇÏ¿¡ °áÇÕÇÏ´Â ´É·Â ¶ÇÇÑ ÇöÀúÈ÷ °¨¼ÒµÊÀ» È®ÀÎÇÏ¿´´Ù. À̴ ü³» ¹Ý°¨±â¸¦ 2¹è °¡±îÀÌ ´Ã·ÁÁÖ´Â È¿°ú·Î À̾îÁ³°í (±×¸²4 A-C), ƯÈ÷ VEGF-GrabÀ» ÀÌ¿ëÇÑ Ç׾ϸ𵨿¡ ÀÌƲ °£°ÝÀ¸·Î Åõ¿©ÇÑÁö 15ÀÏ µÇ´Â ½ÃÁ¡¿¡ Åõ¾àÀ» ÁßÁöÇÑ ÈÄ, Ç÷°ü½Å»ý Àç¹ß ¿©ºÎ¸¦ °ËÁõÇÏ´Â ½ÇÇè¿¡¼ ±âÁ¸ ¾à¹°ÀÎ Zaltrap¿¡ ºñÇØ Ç÷°ü½Å»ý ¾ïÁ¦ È¿°ú°¡ ÈξÀ ´õ ¿À·¡ Áö¼ÓµÇ°í ÀÖÀ½À» È®ÀÎÇÒ ¼ö ÀÖ¾ú´Ù (±×¸² 5).
±×¸² 4. VEGF-Grab ´ç¼âÈ µµÀÔ¿¡ µû¸¥ ü³» ¹Ý°¨±â Áõ°¡
±×¸² 5. VEGF-GrabÀÇ ¿ì¿ùÇÑ Ã¼³» ¾àÈ¿ Áö¼Ó¼º °ËÁõ
3. ¿¬±¸ÀÇ ¼º°ú ¹× ÀÇÀÇ
º» ¿¬±¸ÁøÀº Ç÷°ü½Å»ýÀÇ ÁÖ¿ä Á¶ÀýÀÎÀÚÀÎ VEGR/VEGFR1 º¹ÇÕü 3Â÷±¸Á¶¿¡ ±â¹ÝÇÑ ´Ü¹éÁú ¼³°è¸¦ ÅëÇÏ¿©, ¾àÈ¿ ¹× ü³»Áö¼Ó¼ºÀÌ ³ôÀº ´Ü¹éÁú ½Å¾àÈĺ¸¹°Áú VEGF-GrabÀ» °³¹ßÇÏ¿´À¸¸ç, Ç׾ϸ𵨿¡¼ ±âÁ¸ÀÇ ¾à¹°º¸´Ù ´õ ÁÁÀº Ä¡·áÈ¿°ú¸¦ º¸¿©ÁÖ¾ú°í, ÀÌ·¯ÇÑ ¹ß°ßÀº VEGF-GrabÀÌ Anti-angiogenic Ç×¾ÏÄ¡·á¸¦ À§ÇÑ À¯¸ÁÇÑ ¼±µµ¹°ÁúÀÓÀ» ½Ã»çÇÏ°í ÀÖ´Ù. ƯÈ÷ º» ¿¬±¸´Â ¾Ï °ü·Ã Àú¸í ±¹Á¦ ÇмúÁöÀÎ Molecular Cancer Therapeutics 2014³â 2¿ùÈ£¿¡ Highlight of This Issue·Î ¼Ò°³µÇ¾úÀ¸¸ç, PCT Ãâ¿øÀ» ÅëÇØ ÇâÈÄ ±â¼úÀÌÀüÀ» À§ÇÑ ÁöÀûÀç»ê±Çµµ È®º¸ÇÏ¿´´Ù. Á᫐ ½Ã·Â À¯Áö¿¡ Áß¿äÇÑ È²¹ÝºÎÀ§¿¡ ºñÁ¤»ó ½Å»ýÇ÷°üÀÌ °úµµÇÏ°Ô Çü¼ºµÇ¾î ½Ç¸í¿¡ À̸£°Ô ÇÏ´Â ³ëÀνǸíÀÇ Á¦ 1¿øÀÎ Áß ÇϳªÀÎ ³ëÀμº Ȳ¹Ýº¯¼º Ä¡·á¿¡µµ VEGF-GrabÀÇ ÀûÀÀÁõÀ» È®´ëÇϱâ À§ÇÏ¿©, ÇâÈÄ ¸Á¸·Ç÷°üÁúȯ µ¿¹°¸ðµ¨À» ½Å±Ô·Î ±¸ÃàÇÏ°í VEGF-GrabÀ» Åõ¿©ÇÏ¿© ±× Ä¡·áÈ¿´ÉÀ» °üÂûÇÏ´Â ½ÇÇèÀ» ÁøÇàÇÒ °ÍÀÌ´Ù.
ÃÖÁ¾ÀûÀ¸·Î ±Û·Î¹ú ´Ü¹éÁúÀǾàÇ°À¸·Î °³¹ßµÇ±â À§ÇÏ¿©¼´Â »ý»ê·® Áõ´ë, ÀÓ»ó½ÃÇè¿¡¼ÀÇ ¾ÈÁ¤¼º°ú È¿´É°ËÁõ µî ³Ñ¾î¾ß »êµéÀÌ ¿©ÀüÈ÷ Á¸ÀçÇÑ´Ù. ÇÏÁö¸¸, ¹ÙÀÌ¿ÀÇÕ¼º¿¬±¸´ÜÀÇ ´Ù¸¥ ¿¬±¸ÆÀµé°ú °øµ¿¿¬±¸¸¦ ÅëÇÏ¿© ÇÕ¼º»ý¹°ÇÐ ±â¹ÝÀÇ ¿£Áö´Ï¾î¸µÀÌ µÈ ½Å°³³ä CHO¼¼Æ÷ÁÖ¸¦ È°¿ëÇÑ´Ù¸é, ´Ü¹éÁúÀǾàÇ° »ý»ê·® Áõ´ë¸¦ À§ÇÑ °øÁ¤°³¹ß ¿¬±¸µµ °¡¼ÓÈÇÒ ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀ¸·Î ±â´ëÇÑ´Ù. ¶ÇÇÑ KAIST ÀÇ°úÇдëÇпø¿¡ ÀÖ´Â ÀÓ»ó°æÇèÀÌ ÀÖÀ¸¸é¼µµ, ±âÃÊ¿¬±¸¸¦ ¿ì¼öÇÏ°Ô ¼öÇàÇÒ ¼ö ÀÖ´Â Àß ÈÆ·ÃµÈ MD/PhD °úÁ¤ÀÇ Çлýµé°ú ÇÔ²² ÀÓ»ó½ÃÇè Àü·«À» ±¸»óÇÔÀ¸·Î½á, È¿À²ÀûÀ̸鼵µ ¼º°øÀûÀÎ ÀÓ»ó½ÃÇèÀ» ÇÒ ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀ¸·Î ±â´ëÇÑ´Ù. ÇöÀç ´ëÀå¾Ï, ³¼Ò¾Ï, À¯¹æ¾Ïµî ´Ù¾çÇÑ ¾ÏÄ¡·á¿¡ È°¿ëµÇ´Â AvastinÀÇ °æ¿ì ¸Å³â ÃÖ¼Ò 10¾ï´Þ·¯ ÀÌ»óÀÇ ½Å±Ô½ÃÀåÀ» âÃâÇÏ°í ÀÖÀ¸¸ç, 2010-2016³â ÀǾàÇ°º° ¸ÅÃâÃßÀ̸¦ »ìÆ캼 ¶§, Ç×üÀǾàÇ° ¹× ´Ü¹éÁúÀǾàÇ° ½ÃÀåÀº ºü¸¥ ¼ºÀå·üÀ» º¸À̸ç 2016³â Àüü 250¾ï´Þ·¯ ÀÌ»óÀÇ ¸ÅÃâ¾×À» ±â·ÏÇÒ °ÍÀ¸·Î ¿¹ÃøµÈ´Ù. µû¶ó¼ º» ¿¬±¸°¡ ¼º°øÀûÀ¸·Î ¼öÇàµÉ °æ¿ì ¹ÙÀÌ¿À½Ã¹Ð·¯ °³¹ß¿¡ ÁýÁßÇÏ°í ÀÖ´Â ±¹³» Á¦¾à½ÃÀå¿¡µµ ¸¹Àº ÆıÞÈ¿°ú¸¦ °¡Á®¿Ã °ÍÀ̸ç, ÃàÀûµÈ ±â¼ú·ÂÀº »õ·Î¿î ½Å±Ô ´Ü¹éÁúÀǾàÇ° °³¹ß¿¡ È°¿ëµÊÀ¸·Î½á ¼±¼øȯ ÇüÅÂÀÇ ¹ßÀüÀ¸·Î ÀÌ·¯Áú ¼ö ÀÖÀ» °ÍÀÌ´Ù.
Âü°í¹®Çå
1. Carmeliet,P.(2005).Angiogenesisinlife,diseaseandmedicine.Nature 438, 932-936.
2. Ferrara, N., and Alitalo, K. (1999). Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors. Nature medicine 5, 1359-1364.
3. Fischer, C., Jonckx, B., Mazzone, M., Zacchigna, S., Loges, S., Pattarini, L., Chorianopoulos, E., Liesenborghs, L., Koch, M., De Mol, M., et al. (2007). Anti-PlGF inhibits growth of VEGF(R)-inhibitor-resistant tumors without affecting healthy vessels. Cell 131, 463-475.
4. Folkman, J., Merler, E., Abernathy, C., and Williams, G. (1971). Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis. The Journal of experimental medicine 133, 275-288.
5. Holash, J., Davis, S., Papadopoulos, N., Croll, S.D., Ho, L., Russell, M., Boland, P., Leidich, R., Hylton, D., Burova, E., et al. (2002). VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99, 11393-11398.